糖尿病性神経障害は、糖尿病合併症の中で最も早期に出現し、頭から足趾（足の指）・足底（足の裏）まで多彩な症状を示します。
中枢神経系と末梢神経系
神経系は中枢神経系と末梢神経系に区分されます。末梢神経系は12対の脳神経と31対の脊髄神経からなり、身体の末梢各部からの情報を中枢神経系に伝える（求心性）とともに、中枢神経系からの情報を末梢に伝える役目（遠心性）を担っています。中枢神経系は脳と脊髄から構成され、末梢神経系から送られてきた情報を統合・処理し、適切な応答を送るための作業がおこなわれる場所です。糖尿病では末梢神経系がおかされやすいことから、「糖尿病性神経障害」といえば通常は末梢神経疾患に分類されます。しかしながら動脈硬化に伴う脳血管病変（第3話参照）や低血糖性脳障害（後述）などにより、糖尿病患者では認知機能の低下や痴呆が起こりやすいという報告もあります。
末梢神経系の構造と機能
末梢神経は、痛み、温度感覚（温かさ、冷たさ）、触覚などを伝える感覚神経、手や足の動きを司る運動神経、内臓や内分泌器官などの働きを調節する自律神経（交感神経と副交感神経）に大別されます。糖尿病でおかされやすいのは感覚神経と自律神経です。
末梢神経系を構成する主な細胞は、神経細胞とシュワン細胞です。
神経細胞は長い突起を出して上位（中枢側）もしくは下位（末梢側）からの情報を受け取り、さらにその情報を下位もしくは上位へと伝えます。一般に、情報を受け取り細胞体へ伝搬する側の突起を樹状突起、細胞体から次の神経細胞あるいは筋肉などの効果器に向けて送信する側の突起を軸索といいます。軸索の終末は細かく枝分かれしており、他の神経細胞の樹状突起や細胞体との間にシナプスを形成します。神経細胞内ではすべての情報が電気信号（活動電位）として伝えられる（伝導）のに対し、シナプスでは軸索終末に届いた電気信号が化学的信号（神経伝達物質）に置き換えられて、次の神経細胞へと送られます（シナプス伝達）。
シュワン細胞は軸索の周囲を取り囲み、髄鞘を形成します。髄鞘に囲まれた神経線維を有髄線維、髄鞘を持たない線維を無髄線維といいます。複数の無髄線維は一つのシュワン細胞の膜に包まれています（図7）。また外傷や手術などによって末梢神経が損傷された際には、シュワン細胞から多くの神経栄養因子、サイトカイン等の活性物質が放出され、神経線維の再生を促し機能修復にはたらくものと考えられています。
 |
| 図7. 有髄線維と無髄線維の電子顕微鏡像 1本の有髄線維をシュワン細胞がユニットとして取り囲み、髄鞘を形成します。これに対し、複数の無髄線維を1個のシュワン細胞が取り囲みます。 |
活動電位を伝える速さ（神経伝導速度）は神経線維の直径に比例し、太い線維ほど伝導速度が速いことになります。また有髄線維の方が無髄線維より伝導速度が速くなります。一般に太い感覚神経線維（大径有髄線維）は振動覚や深部感覚を、細い感覚神経線維（小径有髄線維、無髄線維）は痛覚や温度感覚を伝えます。糖尿病では太い線維、細い線維ともに障害され、さまざまな感覚神経障害の原因となります。
神経研では成熟ラット・マウスの感覚神経細胞やシュワン細胞を培養し、神経の再生や変性機構、末梢神経疾患の病態などについて研究しています（図8）。
 |
| 図8. 神経研で実施されている「培養細胞を用いた神経再生・変性に関する研究」
Ａ 成熟ラットの脊髄後根神経節（末梢感覚神経細胞の細胞体を含んだ組織）から酵素処理などによって単離された神経細胞。培養3時間後で、まだ神経突起の形成はみられていません。 Ｂ 培養2日後の神経細胞。細胞体から長い神経突起が伸び、枝分かれもみられます。細胞外マトリックスの構成成分であるラミニンやファイブロネクチンをあらかじめ培養皿に塗布しておくと、神経突起の伸長が促進されます。一方コンドロイチン硫酸プロテオグリカンを塗布することにより、突起伸長が阻害されます。 Ｃ 神経線維束を伴った脊髄後根神経節をコラーゲンゲルの中で器官培養した像。写真中央の山型に隆起した部位に神経細胞の細胞体があり、線維束の切断端（矢印）から神経突起の再生がみられます。この系では細胞間の連絡が保たれた状態（生体内に近い条件）で、「既知ならびに未知因子の神経再生に及ぼす効果」を評価できます。早稲田大学の堀江秀典教授等は、酸化型ガレクチン-1という分子に強い神経再生促進作用があることを明らかにしました。神経研では堀江教授等との共同研究により、「酸化型ガレクチン-1による軸索再生促進のメカニズム」を解析しています。 Ｄ 成熟マウスの末梢神経から得られた培養シュワン細胞。培養3ヶ月後の状態ですが、分裂を続けその数を増やしています。6ヶ月以上培養を続けると、シュワン細胞は自発的にコロニーを形成し不死化します（第2話参照）。この性質を利用することにより、多くの神経変性疾患モデルマウスからシュワン細胞株が樹立され、病態の解明に利用されています。 |
神経障害の成因
「慢性合併症の成因」（第2話参照）で述べましたが、ポリオール代謝異常、糖化、プロテインキナーゼC活性異常、酸化ストレス等の代謝異常が神経障害の発症・進展に深く関与していると考えられています。その他、神経障害に特有の病態として軸索輸送の障害、神経栄養因子の作用不足、イオンチャネル異常等が報告されています。
軸索輸送の障害
神経の軸索にはリボゾームが存在せず、タンパク質が合成できません。したがって軸索の構造や機能を維持するには、細胞体で合成したタンパク質を軸索の終末まで運搬する必要があります。この機構を軸索輸送（順行性輸送）といいます。逆に軸索の終末で取り込まれた物質を細胞体に運ぶ逆行性輸送の機構も存在し、ともに微小管と呼ばれるレールの上で物質が運搬されます（図9）。実験糖尿病ラットの軸索では順行性、逆行性の輸送ともに低下がみられており、前者は細胞骨格タンパクの供給不足から軸索の萎縮や変性を、後者は神経栄養因子などの作用不足から細胞機能障害を引き起こします。
 |
| 図9. 軸索輸送の模式図
神経細胞体から軸索末端に向かう順行性輸送と、軸索末端から細胞体に向かう逆行性輸送があります。いずれも輸送される粒子の表面に駆動タンパク質が結合し、微小管と呼ばれるレールの上を動いていきます。 順行性輸送：細胞体で合成された物質を軸索へ送ります。膜を構成するタンパク質や脂質、伝達物質、分泌顆粒等は200-500 mm / 日の速度（速い輸送）で運ばれるのに対し、アクチン、チューブリン、ニューロフィラメントなど神経線維の骨格を作るタンパク質は1-5 mm / 日の速度（遅い輸送）で運ばれます。 逆行性輸送：神経線維で生じた代謝産物、軸索末端で取り込まれた物質やある種のウイルス等は150-400 mm / 日の速度で運ばれます。 |
神経栄養因子の作用不足
神経成長因子 (Nerve growth factor (NGF))をはじめとする神経栄養因子群は、皮膚や末梢組織で作られ軸索の末端から取り込まれた後、逆行性の軸索輸送によって神経の細胞体に運ばれます。NGFは感覚神経や交感神経の機能維持、軸索再生、神経ペプチドの発現等に深く関与しています。糖尿病ではNGFの産生低下や軸索輸送の障害によって神経細胞体への作用不足が生じ、感覚障害、軸索再生遅延、自律神経機能異常の要因となることが示唆されています。
イオンチャネル異常
痛覚に関与する小型感覚神経細胞では、高血糖に伴うナトリウムチャネルやカルシウムチャネルの機能異常が報告されています。これらの異常は神経の興奮性を高め、痛覚過敏（後述）や自発痛などに関係すると考えられます。
病型分類
糖尿病性神経障害は、左右対称性びまん性神経障害（感覚神経障害・自律神経障害）と単一神経障害に大別されます。前者の方が圧倒的に頻度が高く、臨床的にも重要です。
左右対称性びまん性神経障害
左右対称性に出現し、足趾や足底部が最初におかされやすく感覚障害が優位（運動障害は認めないか、あっても軽度）、という特徴があります。さらに早期から下肢の振動覚やアキレス腱反射が低下し、多くの例で自律神経症状を伴います。
単一性神経障害
血管障害の関与が強く、急激に発症し多くは1年以内に症状の改善がみられます。比較的頻度の高い動眼神経麻痺では、「物が二重に見える」、「まぶたが下がる」などの症状がみられます。その他、脳神経（外転神経、滑車神経、顔面神経）や四肢の運動神経（尺骨神経、腓骨神経）の麻痺、糖尿病性筋萎縮などがあります。
感覚神経障害
異常感覚
長時間の正座をした時のようなジーンとした感覚や、電気が走るようなビリッとした感覚を認めることがあります。「足の裏にもう一枚皮があるような感じ」、「足の上を蟻がはうような感じ」というのもよく聞く訴えです。
疼痛
足の先から「刺すような」あるいは「焼けるような」強い痛みを認めます。昼間（活動時）よりも夜間に痛みが増強することが多く、睡眠障害やうつ状態に陥ることもあります。
痛覚過敏
痛覚に関係する神経線維が興奮しやすい状態になっており、健常者では痛みと感じない程度の刺激を認識してしまいます。
これらの刺激症状は非常に煩わしいものですが、必ずしも糖尿病性神経障害の進行度とは並行せず、血糖コントロールによって改善可能です。
感覚鈍麻（感覚神経の麻痺）
神経障害が進行すると、痛みなどの刺激に対する反応が低下します。足先の感覚が鈍くなり、重症の患者さんでは割れたガラスを踏んだり熱湯でヤケドをしても気が付かず、大きなケガにつながります。無痛性心筋梗塞（第3話参照）を起こす危険も高くなります。
自律神経障害
起立性低血圧
急に立ち上がった時に、立ちくらみやめまいが生じます。姿勢の変化に伴う血圧の調節機構が障害されているために起こります。
発汗異常
汗腺の機能を調節する交感神経が障害されることによって起こります。発汗量の減少は皮膚乾燥の原因となり、手や足の「ひび割れ」「あかぎれ」を生じ感染が起こりやすくなります。また発汗は低血糖の重要なサインの一つなので、発汗が減少していると低血糖が自覚しにくくなります。
無自覚性低血糖
インスリン注射などで血糖値が70mg/dl以下まで低下すると、インスリン拮抗ホルモン（グルカゴンやアドレナリン）の分泌を促し血糖上昇に向かわせる生体防御機構が作動します。また交感神経優位の状態となって、発汗、ふるえ、動悸、不安感等の警告症状が出現します。ところがインスリン拮抗ホルモンの分泌が障害されたり交感神経系の反応が低下すると、警告症状なしに重症低血糖をきたす（突然意識を失って昏睡に陥る）おそれがあります。
胃腸障害
消化管の運動を調節する自律神経が障害されて起こります。胃から腸へ食物を送り込む機能が低下し、いつまでも消化されない（胃無力症）、便秘や下痢を交互に繰り返す、などの症状がみられます。
膀胱障害
膀胱の収縮力が低下して排尿が困難になります。これに加えて感覚神経障害が進行すると尿意を感じにくくなり、排尿回数が減少します。導尿が必要になる場合があります。
勃起障害（ED）
勃起に関係する神経や筋肉、血管の障害で起こります（器質的ED）が心因性の場合も考えられるので、治療にはまずその鑑別が必要です。
検査・診断
診察ならびに神経学的検査により糖尿病性神経障害の有無や程度を知ることが、治療を進める上でも重要です。進行して不快な症状が前面に出てからでは、改善は容易ではありません。
感覚機能検査
触覚検査（筆を用いて触覚が減弱している部位を調べる）、痛覚検査（ピンなどを用いて痛覚過敏や減弱部位を調べる）、振動覚検査（くるぶしに音叉をあてて振動の感じ方を調べる）（図10）等で感覚神経障害の程度を評価します。
 |
| 図10. 音叉による振動覚検査 音叉をハンマー等で叩いて振動させ、柄の部分を被検者の内くるぶし（内踝）に当てます。被検者に「振動が感じられなくなった時点」で合図してもらい、振動が感じられなくなるまでの時間（秒）を測定します。 |
腱反射
糖尿病性神経障害では下肢の腱反射、特にアキレス腱反射（図11）が低下もしくは消失していることが多く、早期診断に有効です。
 |
| 図11. アキレス腱反射 被検者に立て膝（膝立位）で椅子やベッドの上にのってもらい、ハンマーでアキレス腱を叩きます。「反射消失」、「減弱」、「正常」、「やや亢進」、「亢進」、「著明な亢進」の6段階で評価します。 |
この他、神経伝導検査や自律神経機能検査（専門施設で実施）も、神経障害の評価に有用です。
他の末梢神経疾患の可能性を除外した上で、自覚症状や検査所見などを総合的に評価して「糖尿病性神経障害」と診断します。最近、糖尿病性神経障害を考える会（糖尿病内科医、神経内科医を中心とした神経障害の専門家で組織された研究会）によって、一般の医師にも使いやすい簡易診断基準（表2）が作成されました。
| 表2 糖尿病性多発神経障害(distal symmetric polyneuropathy)の簡易診断基準 | |
| 糖尿病性神経障害を考える会 2002年1月18日改訂 | |
| 必須項目 |
以下の2項目を満たす。
|
| 条件項目 |
以下の3項目のうち2項目以上を満たす場合を ”神経症状あり”とする。
|
| 注意事項 |
|
| 参考項目 |
以下の参考項目のいずれかを満たす場合は、条件項目を満たさなくても ”神経症状あり” とする。
|
糖尿病の足病変
神経障害に血流障害、抵抗力の低下が加わって足の病変が悪化すると、潰瘍や壊疽（えそ）を起こします（第2話参照）。壊疽とは組織が腐っていくことで、放置すると感染が全身に拡がり敗血症で死亡します。そのため足を切断しなければいけなくなることもあります。糖尿病から足を守るためには、毎日足の状態をチェックし以下のような細かいケアを怠らないことが大切です。
- 足に合った靴をはく。
- ケガを防ぐため素足を避け、通気性の良い靴下をはく。
- 爪の手入れをする（深爪をしない）。
- 清潔を保つ（刺激の少ない石鹸を用いて足浴する）。
- マメやウオノメは自分で処置せず、医師に相談する。
治療後神経障害 (post-treatment neuropathy)
長期にわたり放置された、もしくはコントロール不良だった糖尿病患者に短期間で急激な血糖是正をおこなうと、痛みやしびれなどの神経症状が出ることがあります。原因は不明ですが、ブドウ糖代謝や血流の急速な変化によるものと考えられています。同様に短期間の厳格な血糖コントロールで網膜症が悪化することがあるので、コントロールの極めて不良な患者には時間をかけて高血糖を是正する必要があります。
中枢神経系の障害
末梢神経系と異なり、中枢神経系では高血糖に伴うポリオール代謝の亢進は顕著ではありません。しかしながら血流異常や糖化、酸化ストレス等の代謝異常は脳でも進行していることが示唆されており、これらの異常は脳の老化や血管病変を促進する因子となりえます。これに加えて、無自覚性低血糖の持続により脳のブドウ糖量が低下し、認知機能低下や痴呆を引き起こす（低血糖性脳障害）可能性が示唆されています。
神経障害の治療
神経障害の治療の基本は、他の合併症と同様に血糖コントロールを長期にわたってしっかりおこなうことです。これに成因に基づいた治療薬を併用することで、症状が軽減する場合もあります。
アルドース還元酵素阻害薬（第2話参照）
ポリオール代謝経路の最初のステップ（ブドウ糖からソルビトールへの変換）を遮断して、ソルビトールの上昇を抑えます。初期の神経障害に効果が見られる、という報告があります。
血流改善薬
プロスタグランジン製剤や抗血小板薬は、神経血流の改善を目的として処方される場合があります。
ビタミンB12製剤
軸索輸送を促進して、神経再生能を高める効果があります。
ビタミンE製剤
抗酸化作用があります。
自覚症状が強い場合は対症療法が必要になります。
激しい痛みに対しては、抗不整脈薬、抗けいれん薬、抗うつ薬などが処方されます。
最後に（2型糖尿病の管理-合併症予防）（図12）
飽食の時代において、「食べたい」という欲求を抑え自己管理を継続することは容易ではありません。糖尿病はまさに自分自身との闘いです。2型糖尿病と診断されたら、医療スタッフの支援や家族の協力のもとに血糖コントロールをしっかりおこない、3大合併症や動脈硬化症の進行を阻止することが重要です。はじめから薬に頼るのではなく、食事療法と運動療法を徹底して「自分の身体は自分で守る」という心構えを持つことで、健常者と同じような生活を送ることができます。
 |
| 図12. 2型糖尿病の管理−合併症を進行させないために |